经过近一年的攻关
，中国科学院微生物研究所研究员高福研究组对2009甲型H1N1流感病毒外貌的两个重要卵白——血凝素（HA）和神经氨酸苷酶（NA）的研究取得重要突破。

　　基于结构生物学信息
，研究者发现2009甲型H1N1流感病毒与季节性流感病毒的HA和NA有很大的差异
，这解释了2009年甲型H1N1流感病毒引发大流行的部门原因。该发现对于甲型H1N1流感相关药物的设计和开发具有重要的指导意义。

　　有关HA的研究结果发表在今年5月的《卵白质与细胞》（Protein & Cell）杂志上；NA的研究结果则于9月19日在线发表在《自然—结构和分子生物学》（Nature Structural & Molecular Biology）杂志上。

　　流感病毒是引起季节性、流行性流感和偶发的流感大流行的致病因子
，病毒外貌有两类重要的囊膜卵白：HA和NA。从结构上讲
，HA有1～16型
，NA有1～9型
，两者排列组合成多种病毒亚型
，2009甲型H1N1流感病毒即为HA第1型与NA第1型的组合。

　　两种卵白的功效各不相同。HA卖力识别宿主细胞外貌的唾液酸受体
，协助病毒囊膜与宿主细胞膜的融合
，在病毒导入宿主细胞的过程中发挥重要作用。HA还是一个重要的外貌抗原
，抗HA的抗体可以中和流感病毒。

　　NA则卖力移去细胞受体末端与HA结合的唾液酸
，有助于新生病毒粒子的释放和迁移
，防止病毒聚集。目前
，临床上广泛使用的抗流感病药物扎那米韦（Zanamivir
，瑞乐沙）、奥塞米韦（Oseltamivi
，达菲）就是针对NA酶活性中心设计的。因此
，研究这两类卵白对于揭示特定病毒株的致病性、疫苗与药物研发等具有重要意义。

　　2009年3月在墨西哥暴发的甲型H1N1流感病毒
，迄今仍在世界范围内广泛流传
，造成了巨大的经济和社会损失。2009甲型H1N1病毒基因片段由禽源、人源及猪源流感病毒基因重排而成
，它与1918大流行流感病毒在许多方面有很高的相似性。

　　该研究组选取2009甲型H1N1流感病毒典型毒株A/California/04/2009（H1N1）的HA和NA作为研究工具
，表达纯化了这两种卵白并通过X-射线衍射的要领解析了它们的晶体结构
，分辨率分别到达了2.9和1.9。

　　对2009HA结构的分析发现
，它与1918年大流行HA的整体结构以及抗原位点（包罗5个确定的抗体识别表位：Sa
，Sb
，Ca1
，Ca2和Cb）高度相似
，但与季节性流感差异很大。研究者推测
，2009HA可被1918流感患者或病毒携带者的血清中和
，该看法解释了年轻人对2009甲型H1N1流感易感
，而老年人则具备更强的反抗力这一现象。

　　研究组还发现
，2009HA有增强的碱性区
，可提高病毒侵染力。但2009HA碱性区四周第N279位与季节性流感及1918HA相比
，多了一个糖基化位点
，这个糖基化位点可以阻碍碱性区作用
，并可能滋扰抗体识别
，可导致病毒毒力减弱
，对宿主细胞的致死性减弱
，病毒毒力到达动态平衡
，从而有利于自己在宿主体内的大量扩增与侵染。

　　A型流感病毒的NA共有9个亚型
，凭据其一级序列可被分为两组：N1、N4、N5和N8被分为第1组
，而N2、N3、N6、N7和N9被归类为第2组。第1组NA的主要结构特点在于它的催化位点中有一特别的空洞
，称为“150-洞”
，凭据这个特殊空洞可设计合成一些新型NA抑制剂。

　　从系统发生角度上看
，2009NA属于典型的第1组成员N1。但研究者解析其晶体结构后发现
，与其他典型的第1组N1相比
，2009NA并没有“150-洞”
，由此推测针对“150-洞”的药物对于2009甲型H1N1流感病毒作用效率减弱
，甚至无效。

　　对此
，研究者建议
，在设计合成新型抗2009甲型H1N1流感病毒NA药物的时候
，须制止针对“150-洞”的设计要领
，而应将目光集中在更小的酶活区域。在设计其他NA亚型流感病毒药物的时候
，也应充实考虑第1组和第2组NA的区别
，来设计特异性的药物。

　　该项研究的牵头人高福2004年从牛津大学回国
，组建了病原微生物与免疫学实验室
，研究重点是基于结构的病原与免疫相关卵白的功效研究。该项研究得到了中国科学院“流感大流行应急启动项目”和科技部“流感大流行‘973’项目”的配合支持。